??? 骨質(zhì)疏松癥是一種代謝性疾病，因年齡增長而造成的性激素水平下降是導致骨質(zhì)疏松癥的常見原因。骨質(zhì)疏松癥中，骨代謝平衡被打破，骨吸收速度超過新骨形成速度，常造成骨量減少和骨脆性增加。因此，骨質(zhì)疏松癥患者往往更容易發(fā)生骨折。此外，骨質(zhì)疏松癥好發(fā)于中老年人群，而中老年人恰恰是牙缺失、各種骨關節(jié)疾病的高發(fā)人群，對牙種植、人工關節(jié)置換等骨內(nèi)種植體治療需求很大。
??? 然而，骨質(zhì)疏松癥患者骨微環(huán)境的破壞和骨彈性模量的變化導致種植體界面應力屏蔽增強，種植體穩(wěn)定性降低，植入失敗的風險也隨之升高。如何降低骨質(zhì)疏松癥患者的骨內(nèi)種植失敗率一直是學者們研究的重點。目前研究顯示，骨質(zhì)疏松狀態(tài)下促進種植體骨整合的方法主要包括：調(diào)節(jié)骨代謝、種植體表面改性和干細胞相關療法等。
??? 本文回顧并綜述在基礎研究領域中促進骨質(zhì)疏松狀態(tài)下種植體骨整合及其穩(wěn)定性的研究進展，分析藥物干預、生物因子、種植體表面改性、干細胞相關療法對骨整合的影響，以期為進一步臨床研究提供參考。
??? 1.藥物干預
??? 1.1 雙膦酸鹽
??? 雙膦酸鹽有極高的鈣親和力，進入體內(nèi)后主要分布在骨代謝活躍的區(qū)域，與羥磷灰石結(jié)合，從以下三方面發(fā)揮抗骨吸收的作用：（1)減少破骨細胞的募集和分化；（2)誘導破骨細胞凋亡；（3)通過甲羥戊酸途徑降低破骨細胞活性。雙膦酸鹽可以減少髖關節(jié)置換術后患者的骨丟失，且因其可與骨結(jié)合，停藥后仍能緩慢發(fā)揮作用，不會發(fā)生快速的骨丟失，其長期療效優(yōu)于其他抗骨質(zhì)疏松藥物，故用藥一段時間后可根據(jù)其骨折風險高低選擇是否暫停給藥，即進入“雙膦酸鹽假期”。唑來膦酸是一種新型雙膦酸鹽類藥物，對鈣的親和力更高，可促進去卵巢大鼠的骨小梁形成，增加種植體穩(wěn)定性，促進骨整合。
??? 然而，長期使用雙膦酸鹽可能導致頜骨壞死，常見的表現(xiàn)有牙齒松動、頜骨外露、疼痛麻木及感覺障礙等，當頜骨壞死合并感染后則會出現(xiàn)骨質(zhì)破壞及病理性骨折，不利于口腔種植等治療；靜脈注射雙膦酸鹽有更高的頜骨壞死風險，口服用藥發(fā)生頜骨壞死的概率則較低。
??? Davison等向骨質(zhì)疏松母羊靜脈注射唑來膦酸（相當于臨床癌癥患者使用劑量），1年后發(fā)現(xiàn)該組羊種植體周圍頜骨骨量下降，部分羊種植體丟失，甚至發(fā)生頜骨壞死，提示雙膦酸鹽治療可能不利于種植體穩(wěn)定。使用大劑量雙膦酸鹽的患者，如癌癥患者，發(fā)生種植失敗和頜骨壞死的概率較高；而使用低劑量雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥并不會增加種植失敗風險，無論使用口服還是靜脈注射的方法，種植體周圍骨水平不會出現(xiàn)明顯的下降，種植體存留率也較高。此外，有研究顯示局部給藥不會引起頜骨壞死，相對較低的濃度反而有利于新骨形成，增加骨-種植體接觸。
??? 1.2雌激素與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑
??? 雌激素缺乏是導致老年女性骨質(zhì)疏松的主要因素，而雌激素替代療法已被應用于減少骨質(zhì)疏松癥患者的骨丟失、增加骨密度并降低植入失敗風險。雌激素替代療法能顯著提升去勢大鼠的血漿雌二醇濃度，促進松質(zhì)骨愈合，增加種植體周圍的礦物質(zhì)濃度。雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，能抑制骨吸收，促進新骨形成。骨質(zhì)疏松大鼠口服雷洛昔芬后可觀察到種植體周圍骨量提升，骨小梁厚度增加，骨種植體結(jié)合率也有明顯提高。
??? Hermansen等將雷洛昔芬浸漬的骨塊移植于種植體周圍，發(fā)現(xiàn)新骨形成增加，但移植的骨塊吸收率也更高，種植體初期穩(wěn)定性較低。雌激素替代療法還可能導致血栓性疾病等嚴重并發(fā)癥，其應用受到限制。臨床指南中也推薦，只對不適合使用雙膦酸鹽或地諾單抗進行治療，并且具有低的深靜脈血栓風險或患乳腺癌風險較高的骨質(zhì)疏松患者使用雌激素替代療法。
??? 1.3 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone,PTH)
??? PTH主要作用于腎臟和骨組織，調(diào)節(jié)血液鈣磷平衡。在腎臟可促進腎小管重吸收鈣離子，促進磷酸鹽排泄，并促進1,25-羥基維生素D的合成。PTH對骨組織的作用較為復雜，其可促進成骨分化，減少成骨細胞凋亡，促進骨合成，增加破骨細胞活性；此外，PTH還可改變骨細胞形態(tài)，造成細胞收縮、死亡等，從而快速調(diào)動骨組織中的鈣離子，提升血鈣濃度，即發(fā)生骨細胞溶骨。
??? 長期暴露在高水平PTH環(huán)境下會導致骨丟失，而間斷給藥能增加骨質(zhì)疏松動物的骨小梁形成，改善骨的生物力學性能，增強骨結(jié)合。特立帕肽是PTH的N-末端片段，可促進礦化、骨形成和骨塑建，促進骨質(zhì)疏松動物的種植體骨整合。但使用PTH后突然停藥會導致骨吸收，這可能是因為PTH與成骨細胞作用前會先激活破骨細胞，隨后與骨吸收過程中釋放的轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）等生物因子共同促進成骨分化。因此，在特立帕肽治療后可使用抗骨吸收的藥物來維持骨密度。
??? 1.4 他汀類藥物
??? 他汀類藥物是目前一線調(diào)脂藥物之一，主要作用于肝臟，通過抑制膽固醇合成，上調(diào)低密度脂蛋白受體，降低循環(huán)血中低密度脂蛋白濃度。辛伐他汀是臨床常用的調(diào)脂藥物，其還能作用于脂肪組織，減少脂肪特異性炎癥，增加細胞內(nèi)脂聯(lián)素水平，選擇性影響脂聯(lián)素分泌；此外，辛伐他汀可在體外促進人脂肪組織來源的基質(zhì)細胞成骨分化和礦化，也可上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenic protein,BMP）的表達，促進間充質(zhì)干細胞（marrow derived mesenchymal stem cells,MSCs）成骨分化，使骨質(zhì)疏松動物成骨。但辛伐他汀對骨整合的影響尚無明確結(jié)論，仍需進一步研究。
??? 1.5 鍶
??? 鍶能募集骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow derived mesenchymal stem cells,BMSCs），上調(diào)成骨相關基因表達，參與礦化過程，增加骨保護素的合成，從而促進骨的形成、礦化。鍶通常結(jié)合于新生骨質(zhì)的表層羥磷灰石中，替代其中的鈣元素。使用雷尼酸鍶治療3年后骨中的鍶含量達到峰值，但停藥后鍶會快速從骨組織中釋放出來，造成骨力學性能下降。鍶與鈣在小腸重吸收，以及與羥磷灰石結(jié)合的過程中都存在競爭關系，高濃度的鍶并不利于骨礦化。
??? 目前主要將鍶作為表面改性元素，向種植體表面添加含10%鍶的羥磷灰石涂層，可促進骨質(zhì)疏松動物骨愈合，增強骨整合。雷尼酸鍶可降低骨質(zhì)疏松患者的骨折風險，促進骨愈合，減少種植體周圍骨丟失。關于雷尼酸鍶對骨整合影響的研究則較少，有研究認為其能促進骨形成，增強種植體骨整合，但由于不同研究中藥物劑量、觀察時間等不同，其準確效果還有待進一步研究。
??? 2.生物因子
??? 2.1 BMP
??? BMP通過BMP信號通路調(diào)控一系列成骨基因的表達，從而調(diào)控成骨細胞分化與骨再生。BMP-2基因修飾的BMSCs能更好地貼附于種植體表面，表現(xiàn)出更高的成骨分化活力。對骨質(zhì)疏松動物使用BMP后可增強骨整合，增加劑量可以提升效果；但濃度過高會抑制骨形成，并引起血腫等副反應，還會導致骨改建階段早期骨吸收，反而不利于種植體穩(wěn)定。
??? 2.2 Wnt/β-catenin信號通路相關治療
??? Wnt/β-catenin信號通路可調(diào)節(jié)成骨細胞分化，下調(diào)破骨基因表達，維持骨細胞活力。骨質(zhì)疏松時，該信號通路相關的多種分子表達受影響，BMSCs增殖和成骨分化能力下降。骨硬化蛋白可通過結(jié)合Wnt共受體LRP5/6抑制Wnt信號通路，影響骨合成代謝。骨硬化蛋白抗體可用于治療骨質(zhì)疏松癥，增強骨種植體結(jié)合。
??? 2.3 核因子κB受體活化因子配體（receptor acti-vator for nuclear factor-κB ligand,RANKL）抗體
??? RANKL能結(jié)合破骨細胞上的核因子κB受體，激活破骨細胞分化。RANKL抗體則競爭這一過程，起到抗骨吸收的作用。
??? 骨保護素（osteoprotegerin,OPG）是RANKL內(nèi)源性拮抗劑。Liu等研究顯示，皮下注射OPG可增加去勢大鼠的骨體積和礦物質(zhì)顆粒的均勻性，增強骨整合。但Choi等使用兔建立骨質(zhì)疏松模型并皮下注射OPG，發(fā)現(xiàn)低劑量OPG并未增加種植體周圍骨量，而使用高劑量OPG后第1周內(nèi)可見破骨細胞數(shù)目下降，1周后RANKL的表達水平及骨量則無明顯變化。OPG在不同動物體內(nèi)對骨的作用效果還需進一步研究。
??? 地諾單抗是RANKL的單克隆抗體，可增加骨質(zhì)疏松患者的骨量，降低骨折風險。地諾單抗還可減少假體旋轉(zhuǎn)和假體周圍的骨丟失，增強骨質(zhì)疏松患者髖關節(jié)置換術后的假體穩(wěn)定性。地諾單抗對骨代謝的作用時間較短，需要定期給藥，停藥后應立即給予其他抗骨吸收藥物，避免骨密度迅速下降。
??? 有研究發(fā)現(xiàn)，破骨細胞被激活后可通過RANKL-RANK信號通路啟動免疫系統(tǒng)，影響調(diào)節(jié)T細胞等免疫細胞；地諾單抗則可能影響這一過程，影響口腔組織感染后的修復并導致頜骨壞死。因此，使用地諾單抗治療后建議長期隨訪，并對患者進行口腔衛(wèi)生指導。
??? 3.種植體表面改性
??? 種植體表面改性能促進骨代謝相關因子的表達，并且可改變細胞骨架形態(tài)，影響細胞黏附。通常認為，粗糙多孔的表面結(jié)構(gòu)有更大的表面積供細胞生長，細胞可伸展出更多突起來幫助細胞錨固，有利于骨整合。而親水的種植體表面能較高，能夠上調(diào)BMP-2和骨鈣素的表達，有利于早期骨整合。Hotchkiss等的研究則發(fā)現(xiàn)，表面多孔、親水的材料能促進巨噬細胞M2向分化，起抗炎作用，有利于生物材料（如鈦等）的愈合反應。
??? 種植體表面改性的方式可分為三大類：物理、化學和生物改性。物理改性主要包括改變種植體形態(tài)、噴砂、制備納米復合結(jié)構(gòu)。設計合適形狀的種植體有利于維持扭矩，增加初期穩(wěn)定性，其中帶V形螺紋的錐形種植體應力傳導更均勻，穩(wěn)定性更高。制備納米結(jié)構(gòu)可增加種植體表面微粗糙度，也可改善其濕潤性，能促進血凝塊形成，吸引成骨細胞遷移分化，加速骨形成；同時微孔結(jié)構(gòu)有利于搭載鍶等其他因子，增強骨質(zhì)疏松動物體內(nèi)的種植體骨整合。
??? 化學和生物改性可改變種植體親水性，也能向種植體表面添加不同成分的涂層[如羥磷灰石（hydroxyapatite,HA）、氟化物等]，可達到緩釋效果，發(fā)揮促進成骨的作用，同時規(guī)避部分藥物不良反應。Rocca等對比了含HA涂層鈦種植體與普通鈦種植體在去卵巢綿羊體內(nèi)的骨整合效果，發(fā)現(xiàn)HA涂層組有更高的種植體骨接觸，扭矩也更大。也有研究認為，HA涂層種植體容易產(chǎn)生不利于骨整合的微粒，使用HA涂層種植體的患者發(fā)生種植體松動的概率增加。
??? 氟化物修飾也是常用的方法之一，含氟化物涂層的種植體有利于去勢大鼠的骨整合，但高劑量氟化物會降低成骨細胞活性。此外，還有更多的涂層材料，如聚合物/金屬有機框架（polymer/metal organic framework,MOF）涂層、抗菌肽涂層等正在研究中。
??? 4.干細胞相關療法
??? 骨質(zhì)疏松癥中骨微環(huán)境遭破壞，局部細胞活力下降，使用干細胞能募集原生干細胞，分泌代謝因子，改善微環(huán)境。不同組織來源的MSCs均可影響成骨，其中以BMSCs的作用較強。Liu等制備包被BMSCs的煅燒牛骨薄片，發(fā)現(xiàn)其在體外和體內(nèi)均有成骨分化和礦化潛力，能促進骨質(zhì)疏松大鼠臨界骨缺損修復。Khadka等使用疏松多孔的羥基磷灰石支架材料來攜帶BMSCs，植入大鼠顱骨缺損部位，發(fā)現(xiàn)細胞可在多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)迅速生長成熟，能加速骨缺損的愈合。
??? Duan等將BM-SCs包被于鈦種植體表面，植入行卵巢切除術大鼠體內(nèi)，8周后觀察到種植體周圍新骨形成，骨體積增加，骨種植體接觸率增加。但目前關于干細胞療法對骨質(zhì)疏松模型骨整合影響的研究還較少，其臨床效果有待進一步驗證。
??? 5.小結(jié)
??? 骨質(zhì)疏松癥導致骨微環(huán)境破壞和骨彈性模量的變化，不利于種植體穩(wěn)定，較難得到理想的骨整合，需要尋找有效安全的方式來促進骨整合。目前應用的方法主要有使用促進成骨類藥物、抑制骨吸收類藥物和種植體表面改性等。其中，雙膦酸鹽類藥物是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選藥物，也有大量數(shù)據(jù)支持其對骨整合的積極作用，但使用時應綜合考量療效與頜骨壞死風險，定期評估。
??? 雌激素、PTH、他汀類藥物等有多效性作用，但也會帶來副反應，使用時需考慮劑量，一般選擇作為雙膦酸鹽的替代或輔助藥物。隨著細胞信號通路研究的發(fā)展，更多有治療潛力的生物因子被發(fā)現(xiàn)。種植體表面改性后可以結(jié)合上述各種藥物、生物因子，通過影響細胞黏附、代謝等發(fā)揮促進骨整合的效果，并規(guī)避部分副反應。干細胞療法有應用前景，但還缺乏動物實驗和臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。
??? 綜上，目前有多種方法可促進骨質(zhì)疏松癥動物模型的種植體骨整合。但大部分動物實驗中種植體并不承受生理負荷，加之實驗的觀察時間各有差異，與實際臨床情況有所不同，并不能完全反映長期使用后的骨整合情況。因此，這些方法要推廣至臨床應用仍需要大量研究結(jié)果予以支持。