器官移植是應(yīng)對終末期器官衰竭患者最理想的治療方法，自1954年Joseph Murray在美國波士頓成功實(shí)施世界首例腎移植手術(shù)以來，器官移植手術(shù)在各國蓬勃發(fā)展。1972年，我國第1例活體腎移植在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成，這標(biāo)志著我國器官移植事業(yè)的開端。經(jīng)過多年發(fā)展，我國器官捐獻(xiàn)和移植數(shù)量位列世界第2，器官移植受者的生存率已達(dá)到或接近國際領(lǐng)先水平。隨著人類預(yù)期壽命的增加，提升移植患者的生活質(zhì)量成了一個(gè)關(guān)鍵議題。

    對于日益增長的中青年器官移植受者群體，牙齒修復(fù)成了他們最普遍的醫(yī)療需求之一。目前，種植修復(fù)已成為牙列缺損及牙列缺失患者的首選治療方法。隨著材料學(xué)的發(fā)展、移植物表面處理工藝的進(jìn)步以及種植技術(shù)的不斷提升，口腔種植的適應(yīng)證不斷擴(kuò)大。

    雖然種植牙在健康成年人中成功率很高，但對器官移植患者來說，由于他們移植前患有的全身性疾病和終身需要接受的免疫抑制治療，進(jìn)行種植修復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所增加。作為口腔種植醫(yī)生，在面對器官移植患者時(shí)，決策能否行種植治療以及如何獲得安全穩(wěn)定的長期效果是關(guān)鍵問題。本文對器官移植患者口腔種植治療的特殊性及成功率進(jìn)行了闡述，進(jìn)一步論述了對器官移植患者進(jìn)行種植治療時(shí)如何做好全面評估，以及如何制定個(gè)性化治療方案，以預(yù)防可能的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，以供臨床參考。

    1.器官移植患者口腔種植治療的特殊性

    1） 器官移植對口腔微生物群落及疾病的影響：

    由于代謝異常、免疫系統(tǒng)功能下降以及藥物的副作用等多重因素的共同作用，接受器官移植患者的口腔軟硬組織都可能遭受損害，表現(xiàn)為易患牙齦肥大、牙周炎、口腔念珠菌病和復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍等黏膜疾病、齲病和惡性腫瘤等多種口腔疾病。在傷口愈合方面，接受免疫抑制治療和同時(shí)服用全身性藥物的移植患者可能會(huì)出現(xiàn)傷口愈合改變和口腔病原體的機(jī)會(huì)性定植，最有可能影響傷口愈合的藥物包括血管生成抑制劑和類固醇類藥物。

    同時(shí)，患者的口腔微生物群也會(huì)出現(xiàn)特定的變化：克雷伯菌屬和放線菌屬等與移植后感染相關(guān)的菌群在器官移植后大量增加；在牙齦肥大的患者中，微小小單胞菌和紅色復(fù)合體（牙齦卟啉單胞菌、福賽坦納菌和齒垢密螺旋體）的檢出率顯著升高；口腔白色念珠菌及皰疹病毒感染的患病率也增加。

    2） 免疫抑制藥物對骨代謝和種植體骨結(jié)合的影響：

    為了保持異體移植器官的正常功能運(yùn)行并降低排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，接受器官移植的患者必須終身服用免疫抑制劑。目前臨床上常用的口服免疫抑制藥物主要分為3類：①鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），包括環(huán)孢素和他克莫司；②抗細(xì)胞增殖類抑制劑，包括嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等；③糖皮質(zhì)激素，包括甲潑尼龍和潑尼松等。在常規(guī)治療中，通常會(huì)從上述3類藥物中各選1種進(jìn)行聯(lián)合使用，構(gòu)成“三聯(lián)免疫抑制療法”。目前腎移植術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案為“他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素”。

    在器官移植術(shù)后，由于患者需要長期使用糖皮質(zhì)激素及CNI藥物，他們患骨質(zhì)疏松癥及其可能導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)比普通人高出5～6倍。糖皮質(zhì)激素可以直接抑制骨形成、促進(jìn)骨吸收，通過拮抗維生素D的作用減少消化道鈣吸收導(dǎo)致負(fù)鈣平衡，同時(shí)通過抑制性激素如睪酮、雌激素和腎上腺雄激素的合成，間接抑制骨形成。環(huán)孢素作為最早使用的CNI之一，在多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其對種植體骨結(jié)合有明顯的負(fù)面影響，并且這種影響不會(huì)因?yàn)橥Ｋ幎鴾p輕或消除。然而，也有少數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告了與之相反的發(fā)現(xiàn)。

    隨著免疫抑制藥物治療方案的改變以及種植技術(shù)的發(fā)展，使用免疫抑制劑的患者接受種植治療成為可能。研究表明，新型CNI制劑他克莫司可有效替代環(huán)孢素A和糖皮質(zhì)激素，且腎毒性較低，骨損傷較小。

    顧亮等探討了他克莫司對種植體骨結(jié)合的影響，發(fā)現(xiàn)低濃度他克莫司可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，而高濃度則會(huì)抑制成骨細(xì)胞的分化并促進(jìn)骨吸收。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在低劑量他克莫司的影響下，種植體能夠?qū)崿F(xiàn)正常的骨結(jié)合，但其微觀結(jié)構(gòu)與正常骨組織存在一些差異。

    Nassar等的研究也表明，他克莫司不會(huì)導(dǎo)致牙周組織及牙槽骨的不良反應(yīng)。值得注意的是，這些研究大多只涉及單一藥物對骨結(jié)合的影響，而人類使用的免疫抑制療法總是遵循多藥聯(lián)用的原則，由于所使用的藥物比例不同以及多藥聯(lián)用對愈合過程的復(fù)雜影響，免疫抑制藥對種植體骨結(jié)合的確切影響很難有明確定論。

    2.器官移植患者接受種植治療的成功率

    目前國內(nèi)外關(guān)于器官移植患者種植修復(fù)效果的臨床證據(jù)較少，以病例報(bào)告和前瞻性對照研究為主。Heckmann等報(bào)告了1例長期接受免疫抑制治療（環(huán)孢素A及強(qiáng)的松）的肝移植受者在下頜無牙頜區(qū)域植入2顆種植體后超過10年仍具有穩(wěn)定的骨結(jié)合，這是迄今為止能檢索到的隨訪時(shí)間最長的病例報(bào)告。

    幾項(xiàng)病例對照研究報(bào)告了器官移植患者的種植成功率都很高：Montebugnoli報(bào)告11例心臟移植和2例肝移植患者29顆種植體植入后觀察1年的留存率為100%，Paredes報(bào)告16例肝移植患者植入52顆種植體平均觀察8年留存率為100.00%，種植體周炎發(fā)生率為4.17%，Hernández報(bào)告25例腎移植患者植入了79顆種植體平均觀察9年，其留存率為100.0%，種植體周炎發(fā)生率為5.1%，Berton報(bào)告11例腎移植患者植入17顆種植體，平均觀察5年的種植體留存率為93.3%。

    國內(nèi)也有學(xué)者進(jìn)行了初步探索，早在1991年吳大怡等對1例腎移植患者植入了3顆CDIC種植體，隨訪5年種植修復(fù)效果令人滿意。Gu等對13例肝移植患者植入了45顆Br?nemark種植體，隨訪3年無種植體脫落。

    本課題組對2例心臟移植患者植入了6顆Thommen親水種植體，隨訪3年種植體留存率100%，邊緣骨水平穩(wěn)定，未出現(xiàn)感染或種植體周炎等并發(fā)癥。這些結(jié)果表明器官移植患者應(yīng)用免疫抑制劑不影響種植修復(fù)的短期和中期臨床效果。得益于微創(chuàng)治療理念的發(fā)展、預(yù)防性的抗感染治療及正確的口腔衛(wèi)生維護(hù)措施，器官移植患者可以進(jìn)行種植修復(fù)。由于倫理道德問題，無法對免疫抑制治療是否影響種植治療效果進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，且目前的研究樣本量相對較小、隨訪周期較短，因此仍缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    3.器官移植患者種植治療前的綜合評估

    1） 全身狀況評估：

    與綜合醫(yī)院的?？漆t(yī)生合作，全面評估患者的整體健康狀況，包括以下內(nèi)容：原發(fā)疾病種類和發(fā)病時(shí)間、移植時(shí)間、移植物功能狀態(tài)、接受免疫抑制藥物的種類和劑量、肝腎功能以及其他移植相關(guān)的并發(fā)癥如骨質(zhì)疏松癥、糖尿病等。對于絕經(jīng)后女性和50歲以上男性骨質(zhì)疏松癥的診斷，建議采用雙能X線吸收檢測法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）檢測，其測量結(jié)果用T值表示骨密度，降低2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及更多為骨質(zhì)疏松（T值≤-2.5）]。

    種植術(shù)前的血液檢查中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶、空腹血糖水平以及免疫抑制劑的血藥濃度。對于腎移植的患者應(yīng)檢查血鉀、尿素、肌酐水平。這些綜合評估有助于醫(yī)生進(jìn)行臨床決策，降低移植患者接受種植治療時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。

    2） 全面了解患者用藥情況：

    器官移植患者在移植前往往存在心血管疾病、糖尿病、腎臟疾病等系統(tǒng)并發(fā)癥，并長期服用作用于心血管系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)的藥物。種植醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注患者所用的藥物，并持續(xù)與相關(guān)醫(yī)療專家協(xié)作，共同制定治療計(jì)劃。服用抗凝藥物的患者應(yīng)特別注意凝血功能檢查，必要時(shí)應(yīng)咨詢內(nèi)科醫(yī)生，以便適當(dāng)調(diào)整用藥策略。目前，世界衛(wèi)生組織推薦使用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）作為監(jiān)測口服抗凝劑的首選指標(biāo)，如果INR低于3.0，患者可以進(jìn)行種植手術(shù)。

    移植患者的免疫抑制水平應(yīng)該由移植小組定期監(jiān)控，在以他克莫司為主導(dǎo)的三聯(lián)方案中，建議移植1年后他克莫司的血藥濃度維持在6～8 nmol/L范圍內(nèi)。隨著患者生存期的延長，可以逐步調(diào)整免疫抑制劑的劑量，使其濃度降低至相對穩(wěn)定的水平，從而減輕其副作用。部分移植患者會(huì)服用抑制破骨細(xì)胞活性的雙膦酸鹽類藥物來預(yù)防或治療移植后繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。對于此類患者，口腔醫(yī)生需詳細(xì)詢問雙膦酸鹽的藥物類型、給藥途徑以及持續(xù)時(shí)間，以綜合評估其是否適合接受種植治療。

    3） 口腔檢查：

    初診時(shí)應(yīng)全面評估患者的口腔健康狀況，包括余留牙情況、牙周健康狀況、顳下頜關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)與功能、咬合功能狀況等。對口腔黏膜狀況進(jìn)行檢查，重點(diǎn)關(guān)注是否患有口腔念珠菌病、復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍等黏膜疾病。對于缺牙區(qū)域應(yīng)檢查缺牙間隙的情況、角化齦寬度、牙槽嵴頂組織厚度、鄰牙的健康狀況與傾斜程度。利用曲面體層片或錐形束CT(cone beam CT，CBCT）評估缺牙區(qū)牙槽骨的條件，了解術(shù)區(qū)解剖結(jié)構(gòu)。盡量選擇全身情況較為穩(wěn)定、缺牙區(qū)骨質(zhì)骨量較好的患者進(jìn)行種植手術(shù)。

    4） 心理評估：

    患者本人要有強(qiáng)烈的種植修復(fù)意愿，對治療過程中可能發(fā)生的情況和后續(xù)可能出現(xiàn)的各種并發(fā)癥有充分的心理準(zhǔn)備。

    4.器官移植種植治療中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的問題

    1） 系統(tǒng)牙周治療：

    免疫系統(tǒng)在全身器官組織的炎癥控制中發(fā)揮重要功能，而免疫抑制劑的使用增加了器官移植患者患牙周炎、種植體周炎等感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此在種植手術(shù)前需要進(jìn)行系統(tǒng)牙周治療，以降低感染風(fēng)險(xiǎn)并提高種植成功率。

    2） 術(shù)前個(gè)性化設(shè)計(jì)：

    種植醫(yī)生應(yīng)考量患者的全身情況、預(yù)期壽命、缺牙區(qū)骨質(zhì)骨量、缺牙位置、缺牙數(shù)目、經(jīng)濟(jì)情況、心理狀況等多種因素，為患者制定個(gè)性化的種植方案。考慮患者的免疫抑制狀態(tài)可能會(huì)影響骨增量效果，應(yīng)避免設(shè)計(jì)復(fù)雜的骨增量手術(shù)（如自體骨植骨、上頜竇底外提升等），可考慮用短種植體替代治療，簡化手術(shù)流程。必要時(shí)可利用數(shù)字化技術(shù)輔助的不翻瓣導(dǎo)板或?qū)Ш较到y(tǒng)來引導(dǎo)種植手術(shù)，在最小化出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，確保種植體的精準(zhǔn)植入，提高手術(shù)效率。

    3） 感染控制：

    鑒于長期使用免疫抑制劑的患者感染風(fēng)險(xiǎn)更高，建議遵循“4步法預(yù)防感染的階梯理念”，即術(shù)前1周實(shí)施牙周潔治，術(shù)前預(yù)防性口服抗生素，手術(shù)當(dāng)天含漱復(fù)方氯己定以減少細(xì)菌附著，術(shù)后繼續(xù)口服抗生素5～7天，氯己定含漱14天。Burtscher等2022年發(fā)表的系統(tǒng)綜述建議器官移植患者的預(yù)防抗生素首選阿莫西林+克拉維酸，次選是克林霉素或莫西沙星。

    4） 種植手術(shù)時(shí)機(jī)與安全操作準(zhǔn)則：

    研究表明，腎移植術(shù)后前6個(gè)月內(nèi)骨質(zhì)下降最為迅速，術(shù)后12個(gè)月開始骨質(zhì)流失的速度趨于減緩，部分患者的骨質(zhì)甚至?xí)霈F(xiàn)一定程度的恢復(fù)。因此為了避免骨密度降低影響種植體骨結(jié)合，建議種植手術(shù)與器官移植手術(shù)的時(shí)間間隔至少為12個(gè)月。手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的種植醫(yī)生在心電監(jiān)測下執(zhí)行，以便實(shí)時(shí)跟蹤患者的血壓、心率和血氧飽和度等生命體征。

    目前主要使用的麻醉藥物是含1/100 000腎上腺素的4%阿替卡因，對于伴高血壓、心力衰竭或心房顫動(dòng)的患者應(yīng)慎用腎上腺素，可使用利多卡因代替。若患者需要術(shù)前鎮(zhèn)靜或焦慮控制，可在麻醉醫(yī)生的監(jiān)督下使用地西泮、咪達(dá)唑侖以及其他苯二氮卓類藥物。手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量縮短操作時(shí)間，嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作原則，采用微創(chuàng)手術(shù)方法，以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

    5） 延期修復(fù)，盡量選擇螺釘固位修復(fù)體：

    目前，關(guān)于器官移植術(shù)后患者使用免疫抑制劑對種植體骨結(jié)合效果的具體影響，醫(yī)學(xué)界尚缺乏明確的共識。因此，應(yīng)避免過早的機(jī)械性負(fù)荷，可適當(dāng)延長愈合時(shí)間（4～6個(gè)月）。對于種植區(qū)域骨質(zhì)差的患者可在正式修復(fù)前佩戴咬合力較小的臨時(shí)修復(fù)體作為過渡，漸進(jìn)性負(fù)荷刺激骨生長。

    建議采用螺釘固位的修復(fù)體設(shè)計(jì)，與粘接固位修復(fù)體相比較，螺釘固位修復(fù)體一方面有利于醫(yī)生隨時(shí)評估種植體和軟組織的情況，便于清除牙石、菌斑及拆卸種植修復(fù)部件；另一方面避免了粘接劑殘留造成種植體周黏膜炎或種植體周炎的風(fēng)險(xiǎn)。

    6） 重視維護(hù)，降低風(fēng)險(xiǎn)：

    修復(fù)后1、3、6、12個(gè)月及其后的每年對患者進(jìn)行隨訪，醫(yī)生應(yīng)通過視診和探診檢查修復(fù)體情況及種植體周軟組織健康狀況，通過影像學(xué)手段監(jiān)測種植體周骨吸收，根據(jù)口腔衛(wèi)生的維護(hù)情況進(jìn)行針對性的口腔衛(wèi)生宣教，并嚴(yán)密觀察患者全身疾病的控制程度。

    5.總結(jié)

    器官移植患者本身并非種植的絕對禁忌證，但他們可能由于伴隨的原發(fā)疾病、免疫抑制治療及長期口腔衛(wèi)生維護(hù)的挑戰(zhàn)，面臨更高的種植并發(fā)癥及失敗風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)目前有限的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，種植修復(fù)可以作為解決器官移植患者缺牙問題的治療方案。在治療和維護(hù)過程中，口腔醫(yī)生應(yīng)與相關(guān)科室醫(yī)生密切協(xié)作，嚴(yán)格控制適應(yīng)證，全面評估患者全身狀況，執(zhí)行微創(chuàng)無菌操作，術(shù)前術(shù)后加強(qiáng)抗感染控制，延期負(fù)荷，定期維護(hù)，以保證器官移植患者獲得安全且持久的種植修復(fù)效果。